Теломеры: невнятный секрет долголетия

Когда люди здороваются, чисто символически они желают друг другу здоровья, но, как показывает практика, есть медицина, есть больницы, а здоровья как не было так и не предвидится. Поэтому актуальность данной темы просто безгранична, попробуем её рассмотреть с ракурса, который, словно темная сторона Луны, никогда не виден.
  • Автор
  • Сообщение
Не в сети
Аватара пользователя
Администратор
Администратор
Сообщения: 537
Зарегистрирован: 25 окт 2017, 13:56

Теломеры: невнятный секрет долголетия

Сообщение Светлана »

Теломеры: невнятный секрет долголетия

https://naked-science.ru/article/medicine/telomery

Наверное, еще с того момента, как первые наши прапрапредки обрели сознание, человек боялся смерти и искал пути ее предотвратить или отсрочить. Древний человек жаждал утешения в представлениях о загробном мире, позже алхимики пытались изобрести зелья, которые помогли бы достичь бессмертия. С развитием науки ученые стремились понять, как работает наша смертность на клеточном уровне и еще глубже – и можно ли серьезно изменить отмеренный человеку век. Именно о теломерах часто говорят как о некоем секрете долголетия, том самом волшебном рычаге в ДНК, который может прибавить один-два десятка лет к нашей жизни. Так ли это?

Что такое теломеры

ДНК эукариотов (организмов, все клетки которых имеют ядро – в отличие от прокариотов, такового не имеющих) состоит как из кодирующих, так и из некодирующих участков. Причем первых гораздо меньше, чем вторых. Это, впрочем, вовсе не странно, ведь многоклеточный организм – структура чрезвычайно сложная, и для его регуляции требуется очень много данных. Теломеры выполняют одну из таких регуляционных функций: они определяют возраст клетки. И здесь стоит уточнить: этот возраст – не то время, которое клетка просуществовала.

Сама по себе теломера – структура чрезвычайно простая. Это концевые участки хромосом, которые содержат в себе повторяющийся нуклеотидный паттерн. У большинства животных он выглядит как TTAGGG (буквы обозначают нуклеотиды: тимин, аденин, гуанин соответственно). Такие последовательности, как уже было написано выше, ничего не кодируют. Их роль можно назвать жертвенной. При каждом новом делении клетки ее генетический материал копируется. За это отвечает целый комплекс ферментов, которые расплетают, стабилизируют и воспроизводят нити ДНК, а также формируют затравки-праймеры. Центральную роль здесь играет ДНК-полимераза, которая синтезирует новую цепь нуклеиновой кислоты, используя существующую в качестве матрицы.

При каждом делении клетки длина теломерных последовательностей постепенно сокращается. По достижении предела Хейфлика клетка уже не может нормально делиться дальше. / ©Wikipedia
При каждом делении клетки длина теломерных последовательностей постепенно сокращается. По достижении предела Хейфлика клетка уже не может нормально делиться дальше. / ©Wikipedia
У ДНК-полимеразы существует одна особенность: она не способна синтезировать нить ДНК с самого конца. Это своего рода «не баг, а фича»: благодаря такой особенности фермента нити ДНК при каждом делении укорачиваются на определенную длину. Казалось бы, получающиеся при таком процессе клетки будут неполноценными с генетической точки зрения, ведь может теряться важная информация. Но, благодаря существованию теломер, этой потери до определенного момента не происходит: концевые последовательности ДНК смиренно уменьшаются в размерах, позволяя сохраниться генетическим данным, которые они обрамляют.

Наилучшим кратким определением для теломер будет «обратный счетчик количества клеточных делений». Каждая клетка может пройти примерно через 50 делений: после этого теломеразная защита исчерпается, и это служит сигналом для начала апоптоза – запрограммированной клеточной смерти. Число в 50 делений называют «пределом Хейфлика» – в честь Леонарда Хейфлика, который этот лимит делений и открыл. Хейфлик со своим коллегой Полом Мурхедом поставил простой и наглядный эксперимент. Ученые в равных частях смешали фибробласты, взятые от мужчин и от женщин; при этом мужские клетки уже прошли 40 циклов делений, а женские – только десять. Роль контрольной группы играли чисто мужские фибробласты.

Когда клетки в контрольной культуре перестали делиться, Хейфлик с Мурхедом обнаружили, что смешанная культура уже не смешанная: все мужские фибробласты в ней погибли, остались лишь женские клетки. На основании этого Хейфлик и сделал свой вывод о жизненном лимите клеток человеческого организма.

Не в сети
Аватара пользователя
Администратор
Администратор
Сообщения: 537
Зарегистрирован: 25 окт 2017, 13:56

Re: Теломеры: невнятный секрет долголетия

Сообщение Светлана »

Открытие теломеразы

Однако не всегда и не везде жизненный цикл клетки предопределен теломерами. Существует механизм, который позволяет сделать клетку фактически бессмертной, а имя ему – теломераза.

Существование теломеразы было предсказано еще в 1974 году как способ объяснить отсутствие старения у некоторых типов клеток – причем клеток как здоровых (стволовых), так и патологически измененных (например, клеток раковых опухолей). Предсказал существование этого фермента 45-летний советский ученый Михаил Оловников, назвав его тандем-ДНК-полимеразой. А уже через семь лет, в 1981 году, американка Элизабет Блекберн подтвердила теорию Оловникова, выделив этот фермент.

Вместе со своей аспиранткой Кэрол Грейдер Блэкберн выделила и очистила фермент, показав, что, кроме белков, в его состав входит еще РНК. К середине 1980-х ряд экспериментов показал, что у организмов с мутацией в теломеразных РНК происходит ускоренное укорачивание теломер, а клетки этих организмов развиваются очень медленно и в конце концов прекращают рост. Элизабет Блэкберн подтвердила этот феномен у тетрахимен (пресноводных инфузорий), Кэрол Грейдер – на клетках человека, а еще один американский ученый Джек Шостак – в культуре дрожжей. Этих троих ученых объединяет еще один факт: в 2009 году «за открытие того, как теломеры и фермент теломераза защищают хромосомы» они были удостоены Нобелевской премии.

Эти открытия перевернули взгляд на генетику старения. Многие ученые наперебой заявляли, что теломераза – ключ к вечной молодости, причем не просто отдельной клетки, а организма в целом. Однако дальнейшие события показали, что не все так просто – и один-единственный ключ всех дверей не откроет. Впрочем, об этом позже.

Болезни, связанные с теломерами и теломеразой

Дисфункция теломеразы и теломер приводит ко множеству патологических состояний и заболеваний. Большинство из них были описаны задолго до открытия «фермента бессмертия», в первой половине XX века. Например, при врожденном дискератозе из-за генных мутаций и связанных с ними дефектов TERT и TERC теломеры больных очень короткие. Это приводит к тому, что у большинства клеток нарушается нормальный цикл деления и возрастает нестабильность генома. А те немногие клетки, которые способны поддерживать активность фермента, довольно быстро превращаются в раковые. В результате три четверти больных дискератозом не доживают даже до 30 лет.

Пожалуй, самое известное заболевание, связанное с дефектами теломер, – детская прогерия, или же синдром Хатчинсона – Гилфорда. При этом заболевании происходит мутация гена LMNA, отвечающего за синтез ламина – белка, который входит в состав оболочки клеточного ядра. Дефектная форма ламина, так называемый прогерин, нарушает многие генетические процессы, в том числе сильно укорачивает теломеры. Детская прогерия наглядно показывает, как нарушение механизмов клеточного старения отображается на организме в целом. Больные уже в возрасте четырех-пяти лет выглядят как старички: птичье лицо, заостренный нос, дистрофические процессы в ногтях, волосах и зубах. Такие дети редко доживают хотя бы до совершеннолетия.

Некоторые болезни влекут за собой дисфункцию теломер, что лишь еще сильнее подкашивает и без того слабый организм. Такова хорея Хантингтона – аутосомно-доминантное генетическое заболевание. Его причина кроется не в теломерах, а в гене, кодирующем белок хантингтин с неизвестной пока ученым функцией. Однако, помимо всего прочего, развитие хореи Хантингтона влечет за собой и сокращение длины теломер. Исследование, проведенное мексиканскими учеными, показало, что у больных с проявляющимися симптомами теломеры оказались примерно в полтора раза короче, чем у здоровых людей или у больных на ранней стадии.

Скорее всего, из-за накопления хантингтина в митохондриях там образуется больше активных форм кислорода, что приводит к развитию окислительного стресса и повреждению теломер. При этом мутантный белок блокирует ферменты, которые отвечают за репарацию ДНК, поэтому дефектные теломеры остаются укороченными.

Ну и, конечно, рассказывая о теломерах, нельзя обойти стороной онкологические заболевания. Причем в этом случае проблема уже не в слишком коротких, а чрезмерно длинных теломерах. Важный факт: чаще всего опухолевые структуры возникают именно в постоянно обновляющихся тканях, где теломеразная активность высока и в нормальном состоянии.

Этот факт наводит на мысль о том, что нормальное состояние нашего организма и то, как он стареет, – природная «золотая середина», способ соблюсти равновесие между слишком быстрым старением и превращением в массу постоянно пролиферирующих клеток. Изучение теломеразы в контексте рака неизбежно приводит к выводу о том, что большая длина теломер как таковая не ведет ни к вечной, ни хотя бы к продленной молодости.

Отличное подтверждение тому – мыши. В норме длина теломер у этих грызунов заметно длиннее, чем у людей: иногда в четыре-пять раз. У некоторых линий лабораторных мышей длина теломерных последовательностей вовсе может достигать 150 тысяч пар нуклеотидных оснований (у человека эта цифра обычно не превышает 15 тысяч пар). Во многом поэтому лабораторные мыши – популярный модельный объект для изучения механизмов формирования и лечения опухолей.

Не в сети
Аватара пользователя
Администратор
Администратор
Сообщения: 537
Зарегистрирован: 25 окт 2017, 13:56

Re: Теломеры: невнятный секрет долголетия

Сообщение Светлана »

Механика «бессмертных кусочков»

Теломераза – не одна молекула, а сложный рибонуклеопротеиновый комплекс. Выражаясь более простым языком, совокупность белков и РНК. Главные компоненты этой совокупности – теломеразный РНК-компонент TERC и теломеразная обратная транскриптаза TERT. TERC – это последовательность нуклеотидов, содержащая специальный участок (ААУЦЦЦ), матрицу, на которой TERT синтезирует комплементарную нить ДНК. Присоединяясь к так называемому 3’-концу ДНК (со свободной гидроксильной группой), теломераза добавляет к нему последовательно по одному нуклеотиду.

Этот матричный участок фланкируют (обрамляют) два элемента: 5’-матричный ограничивающий и 3’-матричный узнающий. 5’-элемент представляет собой двухцепочечный участок, расположенный непосредственно перед РНК-матрицей: он регулирует добавление нуклеотидов в ходе обратной транскрипции и, по-видимому, служит участком связывания с TERT. С помощью мутагенеза было показано, что для эффективного функционирования теломеразы важна не сама по себе нуклеотидная последовательность, а именно вторичная структура этого участка.

3’-узнающий элемент – одноцепочечная структура, расположенная после матричного участка, которая позволяет концу матрицы занять место в активном центре теломеразы, стимулирует теломеразную активность, а также содержит участок связывания N-конца TERT-субъединицы.

Из элементов вторичной структуры теломеразной РНК наиболее интенсивно изучается псевдоузел, или же стабилизирующая шпилька. Изменения стабильности псевдоузла приводят к снижению активности теломеразы, что указывает на важную биологическую роль этого структурного элемента. Полученные за последнее время результаты изучения олигонуклеотидов, имитирующих элементы структуры псевдоузла TERС, подтвердили, что именно динамика третичной структуры псевдоузла играет важную роль в функционировании теломеразы.

Как мы уже писали выше, бессмертие всем клеткам организма не требуется. Соответственно, и теломераза не везде активна. TERC-компонент транскрибируется во многих клетках, но обратная транскриптаза в большинстве из них отсутствует. Полностью функциональный теломеразный комплекс можно найти в половых и стволовых клетках. Также активность теломеразы наблюдается в клетках, которые постоянно делятся (например, клетки кишечного эпителия и B-лимфоциты).

Как жить дольше и при чем тут «мышь Мафусаила»?

Неудивительно, что практически сразу после открытия теломеразу назвали ферментом бессмертия и начали искать способы с ее помощью если не повернуть старение вспять, то хотя бы максимально его замедлить. Когда теломеры в клетке укорачиваются до определенной критически малой длины, запускаются механизмы клеточного сенесенса и апоптоза – гибели клетки.

Логично, что многие ученые ухватились за мысль о том, что влияние на функцию теломер каким-то образом способно помочь продлить человеческую молодость. Как раз в 1980-е, когда существование теломеразы и ее роль в старении клеток были подтверждены, начали развиваться методы генной терапии. Были выделены отдельные гены, начали активно создаваться экспрессирующие векторы (генетические конструкции для переноса информации в клетку и ее последующего использования.

Применение методов генной терапии, направленных на теломеры, было вопросом времени. Впрочем, подобный подход вызывал множество опасений. ДНК – структура сложная, клетка в целом – еще сложнее. Риск того, что «пранк выйдет из-под контроля» очень высок. Почему бы не обратиться к проверенному методу – приему фармацевтических препаратов? Или обратиться к таким методам, как ограничение питания?

Не в сети
Аватара пользователя
Администратор
Администратор
Сообщения: 537
Зарегистрирован: 25 окт 2017, 13:56

Re: Теломеры: невнятный секрет долголетия

Сообщение Светлана »

Важна не длина, а скорость: работает и для теломер

В последнее время появляется все больше работ, которые свидетельствуют о том, что длина теломер сама по себе не коррелирует с продолжительностью жизни. Одна из таких была опубликована в августе прошлого года в журнале Aging Cell. Ученые проанализировали длину теломерных последовательностей у 379 758 человек, чью биологическую информацию взяли из исследовательской базы данных UK Biobank. При этом около 261 тысячи испытуемых на момент окончания исследования были старше 60 лет.

На протяжении 7,5 года исследователи проверяли связи между генетически определенной длиной теломер и связанными со старением исходами для здоровья. В ходе работы выделили 13 генетических вариантов, связанных с большей длиной теломер в периферических лейкоцитах. Было установлено, что более длинные теломерные последовательности значимо связаны с меньшим риском ишемической болезни сердца. А вот риск развития раковых опухолей при этом заметно возрастал – что, впрочем, неудивительно.

Самое интересное, что значимой связи продолжительности жизни у людей с длинными теломерами ученые не нашли. То есть если ваши теломеры длиннее нормы – вы, скорее всего, будете меньше сталкиваться с проблемами сердечно-сосудистой системы, но с большей вероятностью заболеете раком. А сколько проживете – зависит, по всей видимости, от других факторов.

Но все же есть как минимум один важный параметр теломер, который явно связан с продолжительностью жизни. Речь о скорости укорочения этих концевых участков хромосом. Как показала работа испанских ученых, опубликованная в издании Proceedings of the National Academy of Sciences, этот показатель позволяет оценить длительность жизни существа точнее, чем абсолютная длина теломер, изменения сердечного ритма или масса тела.

В этом исследовании ученые измерили скорость сокращения концевых участков хромосом у девяти различных видов животных: домашней козы, домовой мыши, дельфина-афалины, красного фламинго, суматранского слона, белоголового сипа, чайки Одуэна, северного оленя и человека. Ученые считали корреляцию быстроты укорочения теломер в одноядерных клетках крови перечисленных видов с продолжительностью жизни, массой тела и интенсивностью метаболизма (последняя рассчитывалась по частоте сердцебиения).

Как и в предыдущем упомянутом нами исследовании, то, насколько длина теломер выбивалась из средних для определенного вида параметров, никак не влияло на продолжительность жизни животного. А вот скорость сокращения теломер вполне хорошо предсказывала этот параметр. Как отмечают авторы, это подтверждает гипотезу, согласно которой продолжительность жизни зависит от того, в какой момент теломеры укоротятся настолько, что хромосомы потеряют важную генетическую информацию.

Новый объект интереса

Сейчас интересы ученых-геронтологов постепенно смещаются с теломеразы и продления жизни как таковой на другие биологические механизмы и показатели. Если не получится гарантированно увеличить срок жизни человека до 100, 120 или 150 лет, возможно, есть способы улучшить качество жизни в последние годы – пусть даже человек при этом проживет «всего» 80 лет.

Ни для кого не секрет, что последние годы жизни зачастую становятся настоящим мучением. Огромное количество сердечно-сосудистых, метаболических, аутоиммунных, злокачественных и дегенеративных заболеваний развиваются с возрастом. Конечно, многие исследователи пытались найти способ воспрепятствовать этому. Однако долгое время причина развития этого комплекса оставалась неясной.

Основной причиной развития группы старческих патологий называют системное хроническое воспаление, развивающееся с возрастом. Среди многочисленных кандидатов на роль возбудителя хронического воспаления наибольшую научную поддержку получила теория сенесцентных клеток (СК). В 2011 году свершился прорыв в этой области, когда команда под руководством Джеймса Киркланда и Яна ван Дурсена из Майо-клиники показала, что удаление клеток, несущих один из маркеров СК у мышей – так называемый белок p16, участвующий в контроле жизненного цикла клеток, – приводит к частичному омоложению особей.

Результаты последующих исследований подтвердили, что именно сенесцентные клетки являются основной причиной старения, и задали ясное направление поиска лекарств против старения среди «сенолитиков», способных избирательно удалять из организма СК, которые считаются «источником дряхлости».

Впоследствии более детальное изучение проблемы «сенолитиков» показало, что в то время, как все СК несут на себе маркер р16, не все клетки, на мембране которых экспрессируется такой белок, сенесцентны. Большую их часть составляют совсем другие структуры иммунной системы – макрофаги, ответственные за удаление сенесцентных клеток из организма. Таким образом, можно предположить, что с возрастом происходит не только накопление СК, но и нарушение работы иммунной системы, способной в молодом возрасте самостоятельно удалять СК, предотвращая развитие воспаления.

Тот факт, что по крайней мере часть клеток, считавшихся СК, оказались макрофагами, не противоречит теории «хронического воспаления» и никоим образом не меняет важности результатов ранее проведенных исследований. Новые данные лишь скорректировали курс движения разработки противовозрастных препаратов в сторону лучше охарактеризованной мишени и большего понимания процессов, происходящих в стареющем организме.

Определение «хронического воспаления» как связующей нити между всеми заболеваниями, связанными с возрастом, стало серьезным достижением в процессе разработки лекарства от старости. Впервые в истории геронтологии большинство специалистов, представлявших различные сферы науки о старении, приходят к согласию. Эта концепция имеет чрезвычайно важные последствия не только потому, что помогает назвать общую причину всех старческих недугов, но и потому, что позволяет выявить мишень для терапии – накапливающиеся с возрастом клетки.

Полезные уроки

Еще совсем недавно теломеры считались главным способом продления жизни человека. Сегодня, кажется, наступает «первая теломерная зима»: все, что можно было сделать при помощи «фермента бессмертия», уже сделали. Очевидно, теломераза не указывает путь к долгой жизни: она лишь помогает нам узнать свои лимиты, понять, что срок жизни зажат между ранним старением и бесконтрольным образованием опухолей.

Внимание ученых постепенно переключается на другие способы борьбы со старением и продления жизни. Сенесцентные клетки, различные диеты, медицинские препараты – не до конца изученных способов добавить человеку лет еще очень много. Что же будет с теломерой? Возможно, на какое-то время из надежды для человечества она превратится в игрушку для ученых: странно, но это в некотором смысле неплохо.

Меньше спекуляций позволят ей снова быть «просто» важным элементом для биологических, биохимических и генетических исследований. Не каждому из тех, кто дочитал статью до конца, было легко (и, давайте признаемся, даже интересно) читать раздел о механике работы. Иногда «перегретые» всеобщим интересом области нуждаются в некотором покое, чтобы из мишени для надежд и мошенников снова стать частью чистой науки. Конечно, жаль, если эта дорога к бессмертию окажется в итоге тупиком. Но что поделаешь: из опыта работы с теломеразой можно извлечь много полезных уроков. Вполне возможно, что через год или десять лет новое открытие в области хромосомной генетики взорвет научный мир и поднимет новую волну интереса к теломерам и их особенностям. Но пока, кажется, рецепты от старости нужно искать в другом месте.
Ответить

Вернуться в «Здоровье»